Het geactiveerd fosfoinositide-3-kinase-delta-syndroom is een zeldzame, erfelijke afweerstoornis waarbij er sprake is van overactiviteit van het fosfoinositide-3-kinase-delta-enzym. Dit leidt tot een versterkte en verlengde signaaltransductie bij afweercellen met als gevolg een verhoogde vatbaarheid voor recidiverende infecties en andere immunologische complicaties.1 Leniolisib is een selectieve remmer van dit enzym en is reeds goedgekeurd voor gebruik bij adolescenten en volwassenen (≥12 jaar en ≥45 kg) in de VS, het VK, Israël en Australië. Tijdens EAACI 2025 presenteerde prof. dr. Michaela Semeraro (Université Paris Cité, Necker-Enfants Malades Hospital, Parijs, Frankrijk) de resultaten van een fase III-studie over de werkzaamheid en veiligheid van leniolisib bij pediatrische patiënten in de leeftijd van 4 tot 11 jaar.1
Het ‘activated phosphoinositide 3-kinase delta (PI3Kδ)-syndrome’ (APDS) wordt veroorzaakt door pathogene varianten van genen die coderen voor ‘subunits’ van het PI3Kδ-enzymcomplex.2-4 Deze mutaties leiden tot hyperactieve signaaltransductie in immuuncellen, met verstoring van de ontwikkeling van B- en T-lymfocyten.5-7 Dit resulteert in immuundeficiëntie en immuundysregulatie, waarbij patiënten te maken krijgen met hardnekkige infecties, auto-immuniteit, enteropathie, neurocognitieve symptomen en een verhoogd risico op lymfomen en andere maligniteiten.1,7,8 De prevalentie van APDS wordt geschat op 1-2 per 1.000.000 mensen.9
Leniolisib is een orale, selectieve PI3Kδ-remmer die de pathologisch verhoogde signaaltransductie bij APDS onderdrukt. In een gerandomiseerde, ‘triple’-blinde, placebogecontroleerde fase III-studie werden patiënten van 12 tot 75 jaar gedurende 12 weken behandeld met 70 mg leniolisib tweemaal daags of placebo.10 Alle primaire uitkomstmaten werden behaald en het middel werd goed verdragen. Op basis hiervan is leniolisib goedgekeurd voor gebruik bij adolescenten en volwassenen in de VS, het VK, Israël en Australië. Tot voor kort ontbraken echter gegevens over de werkzaamheid en veiligheid bij kinderen jonger dan 12 jaar. Tijdens EAACI 2025 werden de eerste resultaten gepresenteerd van het initiële deel van een tweefasige fase III-studie bij kinderen van 4 tot 11 jaar met APDS.1
In deze internationale, prospectieve, ‘open-label’, eenarmige fase III-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van leniolisib onderzocht bij kinderen van 4 tot 11 jaar met APDS. Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van een pathogene variant in PIK3CD of PIK3R1, ten minste één meetbare lymfeklier op CT of MRI binnen 6 maanden na de ‘screening’, en een lichaamsgewicht van minimaal 13 kg en minder dan 45 kilogram. De patiënten kregen leniolisib tweemaal daags oraal toegediend gedurende 12 weken, in gewicht-afhankelijke doses variërend van 20 tot 50 mg.
De primaire uitkomstmaten omvatten de verandering ten opzichte van de ‘baseline’ (‘change from baseline’, CFB) in de log10-getransformeerde som van de diameterproducten (‘sum of product of diameters’, SPD) van geselecteerde (index) lymfeklieren, en de verandering in het percentage naïeve B-cellen (CD19⁺, IgD, CD27⁻, CD10⁻) binnen de totale B-celpopulatie. Secundaire uitkomstmaten omvatten CFB van het miltvolume, CFB van volumes van niet-index lymfeklieren en CFB van de immunoglobulinespiegels (IgM, IgG, IgA). Ook werd de veiligheid geëvalueerd.
Van de 26 patiënten werden uiteindelijk 21 kinderen geïncludeerd, afkomstig uit de VS (n=12), Frankrijk (n=6) en Japan (n=3), 61,9% van hen was een jongen. Het mediane lichaamsgewicht bij aanvang van de studie bedroeg 23,9 kg. Na 12 weken werd een statistisch significante verbetering waargenomen bij alle primaire uitkomstmaten: de gemiddelde CFB in log10-getransformeerde SPD van indexlymfeklieren bedroeg -0,1956 (n=19), terwijl de CFB van het percentage naïeve B-cellen 33,3% was.
Secundaire uitkomstmaten vertoonden eveneens gunstige trends: de gemiddelde CFB van het log10-getransformeerde miltvolume was -0,1222 (n=21), en de gemiddelde CFB van de som van de log10-getransformeerde volumes van niet-index lymfeklieren bedroeg -3,1000 (n=9). Immunoglobulinewaarden bleven grotendeels stabiel, met lichte dalingen in IgM (van 2,7 naar 1,6 g/l) en IgA (van 0,88 naar 0,83 g/l), en een lichte stijging in IgG (van 10,1 naar 11,1 g/l).
De behandeling werd over het algemeen goed verdragen. Milde graad I/II ongewenste voorvallen (‘adverse events’ AE’s) werden bij 20 patiënten gerapporteerd. De meest voorkomende AE’s betroffen infecties (n=11) en gastro-intestinale aandoeningen (n=10). Behandelingsgerelateerde AE’s kwamen bij 5 patiënten voor, waaronder hoofdpijn, palpitaties, gastro-intestinale klachten, vermoeidheid, jeuk, neutropenie en verhoogde ASAT-waarden. Geen van de patiënten stopte voortijdig vanwege AE’s; één patiënt verliet de studie om sociale redenen.
Na 12 weken behandeling liet leniolisib een gunstig werkzaamheids- en veiligheidsprofiel zien bij kinderen van 4 tot 11 jaar met APDS. De therapie resulteerde in een klinisch relevante reductie van lymfoproliferatie en een toename van het percentage naïeve B-cellen. Leniolisib werd over het algemeen goed verdragen; de meeste AE’s waren van graad I of II. Deze bevindingen ondersteunen het gebruik van leniolisib bij jongere pediatrische subpopulaties, en rechtvaardigen de voortzetting van de behandeling in het kader van langdurige follow-up. Het merendeel van de patiënten (n=20) vervolgt nu de behandeling in een éénjarige extensiefase.
Referenties
Naar boven
