Donidalorsen vermindert aanvallen en verbetert kwaliteit van leven bij hereditair angio-oedeem

juni 2024 EAACI 2024 Max Teuwen
Caucasian man has angioedema around the eyes caused by allergic reaction to agents such as insect bites, foods, or medications. Swollen face, close up.

Hereditair angio-oedeem is een zeldzame aandoening die zich kenmerkt door ernstige, aanvalsgewijze zwelling van de weke delen, veroorzaakt door een disfunctie van het kallikreïne-kininesysteem. Donidalorsen, een ‘antisense’-oligonucleotide, kan specifiek de expressie van prekallikreïne remmen. In een eerdere fase II-studie verminderde donidalorsen de maandelijkse frequentie van aanvallen, vergeleken met placebo. In de fase III-studie OASIS-HAE werden de werkzaamheid en veiligheid van donidalorsen in vergelijking met placebo onderzocht. Tijdens EAACI 2024 werden hiervan de resultaten gepresenteerd door dr. Danny M. Cohn (Amsterdam UMC).1

Hereditair angio-oedeem (‘heretidary angioedema’, HAE) wordt veroorzaakt door een deficiëntie van het plasma-eiwit C1-esteraseremmer, wat leidt tot overproductie van bradykinine, resulterend in zwelling van de weke delen. Donidalorsen is een ‘antisense’-oligonucleotide dat zich bindt aan prekallikreïne-mRNA in de lever, waardoor de expressie van prekallikreïne vermindert. Tot op heden is donidalorsen alleen in een fase II-studie onderzocht, waarin het middel een reductie van 96% in HAE-aanvallen gaf en goed werd verdragen. Deze resultaten vormden de aanleiding voor de OASIS-HAE-studie.

Studieopzet

In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-onderzoek werden patiënten van 12 jaar of ouder met HAE type 1 of 2 gerandomiseerd (ratio 2:1) tussen behandeling elke 4 of 8 weken gedurende 24 weken. Vervolgens werden zij opnieuw gerandomiseerd (ratio 3:1) tussen behandeling met donidalorsen (80 mg s.c.) of placebo. De primaire uitkomstmaat was het aantal HAE-aanvallen gedurende week 1 tot week 25. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere het aantal HAE-aanvallen vanaf week 5 tot week 25, het aantal HAE-aanvallen waarvoor acute therapie noodzakelijk was vanaf week 5 tot week 25, de verandering in de totaalscore op de ‘Angioedema Quality of Life Questionnaire’ (AE-QoL; bereik: 0-100) vanaf week 1 tot week 25, en de veiligheid.

Resultaten

In totaal werden 90 patiënten (7,8% niet volwassen; 46,7% man; 93,3% met HAE type 1) gerandomiseerd tussen behandeling met donidalorsen 80 mg s.c. elke 4 weken (n=45) of elke 8 weken (n=23), of placebo (n=22). Behandeling met donidalorsen verminderde het aantal HAE-aanvallen gedurende week 1 tot week 25 statistisch significant met respectievelijk 81% (elke 4 weken) en 55% (elke 8 weken), vergeleken met placebo. Ook het aantal HAE-aanvallen vanaf week 5 tot week 25 verminderde statistisch significant met 87% (elke 4 weken) en 60% (elke 8 weken), vergeleken met placebo. Het aantal HAE-aanvallen waarvoor acute therapie noodzakelijk was, verminderde eveneens statistisch significant in beide donidalorsengroepen (elke 4 weken: 92%, elke 8 weken: 67%), vergeleken met placebo. De AE-QoL-totaalscore verbeterde statistisch significant met 24,8 punten (elke 4 weken) en 19,9 punten (elke 8 weken) dankzij behandeling met donidalorsen. Behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen werden gerapporteerd door 72,2% van de patiënten, waarbij de meest voorkomende hoofdpijn (13,3%) en nasofaryngitis (13,3%) waren. Er waren geen ernstige ongewenste voorvallen in de donidalorsengroepen, maar wel één in de placebogroep. Eén deelnemer in de donidalorsengroep die elke 8 weken behandeld werd, stopte met de behandeling, maar dit was niet gerelateerd aan een ongewenst voorval.

Conclusie

De onderzoekers concluderen dat zowel de 4-wekelijkse als de 8-wekelijkse behandeling met donidalorsen leidt tot verbeterde klinische uitkomsten met betrekking tot het aantal HAE-aanvallen en de kwaliteit van leven vergeleken met placebo bij patiënten met HAE. Daarnaast heeft donidalorsen een acceptabel veiligheidsprofiel.

Referentie

  1. Cohn DM, Bordone L, Newman KB, et al. Donidalorsen for the treatment of hereditary angioedema: results from a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Gepresenteerd tijdens EAACI 2024; abstract 100099.