Astma is een chronische ontstekingsziekte die gekarakteriseerd wordt door een disfunctie van de kleine luchtwegen, mucusplugs en structurele luchtwegveranderingen.1 Type 2-ontstekingscytokinen, zoals IL-4 en -13, spelen hierbij een centrale rol. Dupilumab is een humaan monoklonaal antilichaam dat de signaaltransductie van zowel IL-4 als -13 blokkeert. De fase IV-studie VESTIGE werd opgezet om de impact van dupilumab op de werking van de kleine luchtwegen te evalueren bij patiënten met matig tot ernstig ongecontroleerd astma.2 Tijdens EAACI 2025 presenteerde prof. Brian Lipworth (Universiteit van Dundee, VK) de resultaten van deze internationale fase IV-studie.
Dupilumab is geïndiceerd voor gebruik bij volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder als aanvullende onderhoudsbehandeling van ernstig astma met type 2 inflammatie gekenmerkt door verhoogde bloedeosinofielen en/of verhoogde fractie van stikstofmonoxide in de uitgeademde lucht (‘fractional exhaled nitric oxide’, FeNO), die onvoldoende behandeld kunnen worden met hooggedoseerde inhalatiecorticosteroïden (ICS) plus een ander geneesmiddel voor onderhoudsbehandeling.3 In de fase IV-studie VESTIGE werd de effectiviteit van dupilumab onderzocht bij patiënten met matig tot ernstig ongecontroleerd astma, met bijzondere aandacht voor de impact van dupilumab op de werking van de kleine luchtwegen.2
Studieopzet
In de internationale, multicentrische, gerandomiseerde dubbelblinde fase IV-studie VESTIGE werden volwassen patiënten (18-70 jaar) met matig tot ernstig ongecontroleerd astma 2:1 gerandomiseerd tussen een behandeling met dupilumab (300 mg subcutaan, eenmaal per 2 weken) of placebo. Deze behandeling werd gegeven tot week 24. De patiënten hadden een concentratie eosinofielen in het bloed ≥300 cellen/μl en een FeNO van ≥25 deeltjes per miljard (‘parts per billion’, ppb), ondanks het gebruik van matige tot hoge dosis ICS in combinatie met andere onderhoudsmedicatie.
De primaire uitkomstmaten waren de verandering vanaf baseline tot week 24 in perifere luchtwegweerstand, gemeten als het verschil tussen de weerstand bij 5 Hz en 20 Hz (R5-R20) en de perifere longcompliantie bepaald via luchtwegoscillometrie. Daarnaast werd de effectiviteit van de behandeling beoordeeld aan de hand van longfunctieparameters, waaronder de absolute ‘forced expiratory flow’ tussen 25% en 75% van de geforceerde vitale capaciteit (FEF25–75%), het percentage van de voorspelde FEF25–75% (ppFEF25–75%) en het percentage voorspelde geforceerde vitale capaciteit (ppFVC). Deze metingen werden uitgevoerd vóór toediening van een bronchodilator. Verder werd de wanddikte van de luchtwegen geëvalueerd, evenals de functionele residuele capaciteit (FRC), de ‘mucus plug score’ en de ventilatie-perfusieratio in de bovenste en onderste luchtwegen.
Resultaten
In totaal werden 109 patiënten gerandomiseerd tussen behandeling met dupilumab (n=72) of placebo (n=37). Na 24 weken behandeling toonde de dupilumabgroep een statistisch significante verbetering ten opzichte van de placebogroep in perifere luchtwegweerstand, perifere longcompliantie, FEF25–75%, ppFEF25–75%, ‘mucus plug score’ en ventilatie-perfusieratio (allemaal: p<0,05). De FRC was de enige uitkomstmaat die geen statistisch significant verschil toonde tussen beide groepen.
De primaire uitkomstmaat, de verandering in perifere luchtwegweerstand ten opzichte van baseline tot week 24, was significant lager in de dupilumabgroep (‘least-square mean difference’, LSMD [95%-BI]: -0,06 [-0,10- -0,02] kPa/l/s; p<0,01). Ook de andere primaire uitkomstmaat, perifere longcompliantie verbeterde significant in de patiëntengroep behandeld met dupilumab (LSMD [95%-BI]: -0,06 [-0,10- -0,02] kPa/l; p<0,01).
Aanvullend liet de responderanalyse zien dat patiënten in de dupilumabgroep een hogere kans hadden op een klinisch relevante verbetering in zowel perifere luchtwegweerstand (OR [95%-BI]: 3,71 [1,4-9,7]) als perifere longcompliantie (OR [95%-BI]: 2,35 [1,0–5,5]). Concreet hadden 34 patiënten (47,2%) in de dupilumabgroep een verbetering in perifere luchtwegweerstand, tegenover 8 patiënten (21,6%) in de placebogroep. Voor perifere longcompliantie waren deze aantallen respectievelijk 34 (47,2%) versus 10 (27,0%).
Wat betreft longfunctieuitkomsten werd zowel een verbetering van de absolute FEF25–75% als de ppFEF25–75% waargenomen na 24 weken behandeling in de dupilumabgroep, ten opzichte van placebo. In de dupilumabgroep steeg de absolute FEF25–75% met gemiddeld 0,51 l/s (p<0,01). Daarnaast nam de ppFEF25–75%toe met 17,8% ten opzichte van de placebogroep (p<0,001). Ook de ppFVC was significant hoger in de dupilumabgroep vergeleken met de placebogroep (14,65% vs. 6,22%; p<0,01). Daarnaast werd een statistisch significante reductie in wanddikte van de luchtwegen gezien bij patiënten behandeld met dupilumab (dupilumab: -0,02 mm vs. placebo: +0,02 mm; p<0,05). Verder toonde behandeling met dupilumab een statistisch significante verbetering in de ‘mucus plug score’, vergeleken met placebo (dupilumab: -3,48 vs. placebo: +1,44; p<0,001). De ventilatie-perfusieratio in zowel de bovenste als onderste luchtwegen verbeterde significant in de dupilumabgroep ten opzichte van de placebogroep. In de bovenste luchtwegen werd een toename van de ventilatie-perfusieratio met 1,84 (p<0,05) en in de onderste luchtwegen een stijging van 2,66 (p<0,01) gemeten, beide in het voordeel van dupilumab.
Conclusie
De fase IV-studie VESTIGE toonde aan dat behandeling met dupilumab leidde tot statistisch significante verbeteringen in de functie van de kleine luchtwegen, een afname van mucusplugsen verbetering van de ventilatie-perfusieratiobij patiënten met matig tot ernstig ongecontroleerd astma. De responderanalyse wees op een klinisch relevant voordeel van dupilumab ten opzichte van placebo. Patiënten in de dupilumabgroep hadden een vermindering in de hoeveelheid mucusplugs en disfunctie van de kleine luchtwegen, wat zich vertaalde in verminderde obstructie van de kleine luchtwegen, zoals aangetoond door de toegenomen FEF25-75%-parameters.
Referenties
Naar boven
