Allergische luchtwegontsteking wordt veroorzaakt door het perforeren van epitheelcellen door porievormende eiwitten. Dit universele mechanisme activeert type 2-immuunreacties, die een belangrijke rol spelen bij astma en andere luchtwegallergieën. Dit nieuwe inzicht kan de weg effenen voor innovatieve behandelingen tegen veelvoorkomende allergische aandoeningen. Het onderzoek werd geleid door dr. Jun Shi van het Beijing Institute of Life Sciences in China. De resultaten verschenen onlangs in het tijdschrift Nature.
Hoewel allergenen in de luchtwegen zeer uiteenlopend zijn, blijkt dat porievormende eiwitten, zoals Aeg-S en Aeg-L van de schimmel Alternaria alternata, het gedeelde mechanisme zijn dat de luchtwegepitheelcellen aantast en zo het immuunsysteem stimuleert tot een type 2-immuunreactie.
De porievormende eiwitten werden met een gestructureerde biochemische fractionering geïsoleerd. Cryo-elektronenmicroscopie toonde aan dat deze eiwitten complexe transmembraanporiën van 16 tot 20 sub-eenheden vormen. Muismodellen die werden blootgesteld aan genetisch gemodificeerde Alternaria zonder porievormende activiteit, vertoonden geen allergische reacties, wat het belang van membraanperforatie onderstreept.
De experimenten omvatten in vitro testen op epitheelcellen en in vivo studies bij muizen, waarbij de inductie van Th2-cellen, immunoglobuline E (IgE), IL-33-afgifte, calciuminstroom (Ca2+ influx) en MAPK-signaalactivering werden gemeten. Primaire en secundaire eindpunten waren gericht op type 2-immuunresponsen.
Bij toediening van actieve porievormende eiwitten nam het niveau van IL-33 toe met gemiddeld 200% (95% betrouwbaarheidsinterval [BI]: 170-235%, p < 0,001). De productie van IgE liet een hazard ratio zien van 5,6 (95% BI: 3,7-8,4, p < 0,001). Muizen die de gemodificeerde schimmel zonder porievormende eiwitten kregen, vertoonden geen significante stijging in deze immuunmarkers. Blokkeren van IL-33 en Ca2+-instroom kon de immuunreactie verlagen. Het effect van de porievormende eiwitten van Alternaria was vergelijkbaar met dat van soortgelijke eiwitten uit andere organismen, onafhankelijk van hun moleculaire structuur.
De ontdekking dat porievormende eiwitten de sleutelrol vervullen bij het starten van allergische luchtwegontstekingen biedt aanknopingspunten om specifieke remmers te ontwikkelen. Door het onderdrukken van de intracellulaire signalen na epitheelperforatie, bijvoorbeeld via de IL-33- of MAPK-route, kan mogelijk een gerichte therapie ontstaan. Huidige behandelingen zoals corticosteroïden en antihistaminica richten zich niet specifiek op dit mechanisme.
Referentie
Naar boven
